Un team multidisciplinare formato da ricercatori dell’Istituto italiano di tecnologia – Iit e Irccs Ospedale Policlinico San Martino, coordinati da Fabio Benfenati (in foto a destra), responsabile del Center for Synaptic Neuroscience and Technology di Iit e Stefano Di Marco (in foto a sinistra), in collaborazione con il Politecnico di Milano, ha dimostrato l’efficacia della molecola Ziapin2 come nuovo strumento promettente per contrastare gli effetti di retinite pigmentosa e degenerazione maculare legata all’età, malattie che portano alla progressiva degenerazione dei fotorecettori della retina, causando cecità progressiva. Mentre la retinite pigmentosa è una malattia genetica relativamente rara (colpisce 1 su 3500 persone), la degenerazione maculare legata all’età affligge il 7-8% della popolazione e la sua incidenza aumenta con l’invecchiamento.
Ad oggi mancano terapie efficaci per il ripristino della vista in casi di retinite pigmentosa e degenerazione maculare e le strategie messe in atto dalla comunità scientifica basate sulla sostituzione del processo di fototrasduzione dei fotorecettori degenerati, come l’optogenetica e le protesi retiniche, hanno portato a parziali risultati di ripristino visivo soprattutto a causa dell’attivazione indistinta dei neuroni retinici, indipendentemente dalla separazione delle informazioni visive di luce e buio nei canali On e Off, che è essenziale per la sensibilità al contrasto e per la risoluzione spaziale.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature Communications e supportato dalla Fondazione Telethon, dimostra che la molecola Ziapin2, modificando in modo luce-dipendente le proprietà elettriche della membrana dei neuroni in risposta alla luce, è in grado di ripristinare le risposte On, Off e On-Off indotte da stimoli luminosi nella retina di modelli preclinici di retinite pigmentosa, con conseguente riattivazione delle multiple tipologie di risposta tipicamente presenti nelle retine sane.
Inoltre, Ziapin2 iniettata per via intraoculare su modelli preclinici di retinite pigmentosa che avevano raggiunto lo stadio di completa cecità è stata in grado di ripristinare comportamenti indotti dalla luce e acuità visiva con un effetto presente per due settimane, superando tutti i test di biocompatibilità.
La molecola Ziapin2 è stata sintetizzata e testata per la prima volta nel 2020 da Chiara Bertarelli, Guglielmo Lanzani e Fabio Benfenati con un articolo pubblicato su Nature Nanotechnology come risultato di una collaborazione multidisciplinare tra Iit e Politecnico di Milano. Ziapin2 è un fototrasduttore che assorbe la luce e la trasforma in segnale elettrico. Inserendosi nella membrana dei neuroni, Ziapin2 ne modula l’eccitabilità in modo dipendente dalla luce, agendo esclusivamente sulle proprietà passive della membrana, senza interferire con canali ionici o recettori dei neurotrasmettitori.
In questo lavoro, il team di Iit ha osservato per la prima volta che Ziapin2 agisce in modo analogo anche sui neuroni della retina interna risparmiati dalla degenerazione, particolarmente a livello delle cellule bipolari dove l’informazione luce/buio viene segregata nei distinti canali On e Off per poi essere inviata dalle cellule ganglionari al cervello mediante il nervo ottico.
Rispetto ai precedenti risultati ottenuti su modelli cellulari, questa ricerca conferma l’efficacia della molecola in un contesto in vivo, aprendo la strada a possibili sviluppi verso applicazioni cliniche future.
«I risultati ottenuti indicano che Ziapin2 è una molecola molto promettente per il ripristino delle risposte visive in caso di degenerazione dei fotorecettori – afferma Fabio Benfenati, coordinatore del Center for Synaptic Neuroscience and Technology di Iit e affiliato Irccs Ospedale Policlinico San Martino – Abbiamo dimostrato infatti che Ziapin2 è in grado di rigenerare il fisiologico antagonismo tra i neuroni retinici On, che segnalano la presenza di luce, e quelli Off, che segnalano l’assenza di luce a livello delle cellule bipolari della retina. Il ripristino dell’attività differenziale è alla base delle complesse risposte retiniche agli stimoli luminosi da cui deriva una visione più naturale».
«Nei modelli preclinici di retinite pigmentosa, Ziapin2 ha ripristinato le risposte alla luce e al contrasto fino a due settimane dopo una singola iniezione intraoculare senza effetti tossici o infiammatori – conclude Stefano Di Marco, ricercatore affiliato Iit, attualmente professore presso l’Università di Genova – Questo approccio innovativo potrebbe rappresentare un punto di svolta nel recupero visivo nelle malattie degenerative della retina».
«Ziapin2 si dimostra essere una molecola chiave nell’agire esclusivamente sulle proprietà passive della membrana – dichiara Chiara Bertarelli, ordinaria del Politecnico di Milano -. Questo studio ne evidenzia l’efficacia in vivo e le potenzialità applicative».
