Il bando di Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon, giunto alla quarta edizione, ha selezionato 26 nuovi progetti di ricerca che verranno finanziati con circa 3,6 milioni di euro con l’obiettivo di chiarire quegli aspetti ancora oscuri del genoma umano potenzialmente responsabili di malattie rare. Tra questi ci sono anche due ricercatori liguri che verranno sostenuti con un investimento complessivo di circa 100mila euro: Marcello Scala dell’Istituto Giannina Gaslini e Stefano Lutzu dell’Ospedale Policlinico San Martino.
Con questo nuovo finanziamento, l’investimento complessivo delle due Fondazioni dal 2021 a oggi sale a oltre 17 milioni di euro, per un totale di 85 progetti finanziati e 125 laboratori italiani coinvolti.
I progetti finanziati in Liguria
Marcello Scala, Istituto Giannina Gaslini – Irccs Uoc Genetica Medica, Università degli Studi di Genova, Dinogmi con il progetto “Pipeline computazionale e traslazionale per interpretare il ruolo patogenetico delle varianti nel gene MDN1 associate ad un nuovo disordine del neurosviluppo”. Finanziamento 50.000 euro, 1 anno.
Lo sviluppo del cervello umano dipende dalla corretta produzione di proteine, un processo regolato dalla biogenesi dei ribosomi, che sono le macchine cellulari responsabili della sintesi proteica. Difetti in questo meccanismo possono alterare la produzione di proteine essenziali e causare disturbi del neurosviluppo (NDDs), caratterizzati da ritardi cognitivi e problemi neurologici. MDN1 (Midasin1), noto anche come Rea1, è una proteina fondamentale per la maturazione dei ribosomi: aiuta a trasportare la subunità ribosomiale 60S nel citoplasma, un passaggio critico per la sua funzionalità. Mutazioni nei geni che regolano questo processo possono causare NDDs, ma i meccanismi alla base rimangono poco chiari. Abbiamo identificato un gruppo di pazienti con mutazioni in MDN1, tutti con sintomi neuroevolutivi simili, suggerendo che questo gene sia coinvolto in un nuovo NDD. I nostri studi preliminari nel lievito indicano che le mutazioni di MDN1 potrebbero compromettere la maturazione dei ribosomi, causando difetti nella produzione proteica e influenzando lo sviluppo cerebrale. Per testare questa ipotesi, useremo un approccio combinato: analizzeremo i dati genetici e clinici dei pazienti per caratterizzare meglio la malattia e identificare nuovi casi; successivamente, utilizzeremo strumenti computazionali per studiare l’effetto delle varianti genetiche sulla struttura e sulla funzione di MDN1; infine, condurremo esperimenti in cellule umane, sia in modelli di laboratorio sia in cellule derivate dai pazienti, per verificare se queste mutazioni alterano la maturazione e il trasporto dei ribosomi. Il nostro studio chiarirà il ruolo di MDN1 nello sviluppo cerebrale, migliorando la diagnosi genetica di questo nuovo NDD e aprendo la strada a future ricerche per possibili trattamenti.
Stefano Lutzu, Ospedale Policlinico San Martino – Irccs, Genova con il progetto “Ruolo di VPS37D nelle alterazioni morfologiche e funzionali neuronali nella sindrome di Williams Beuren”. Finanziamento 47.205 euro, 1 anno.
La sindrome di Williams Beuren (WBS) è una malattia rara causata dalla perdita di una piccola porzione del DNA. Una perdita così piccola ha un effetto devastante sul corpo degli individui affetti. Infatti, le persone con WBS hanno diverse alterazioni, tra le quali problemi cardiovascolari (che sono tra le principali cause di morte precoce), alterazioni del sistema gastrointestinale e deficit neurologici. Il cervello degli individui con WBS ha attratto l’attenzione dei neuroscienziati perché le persone affette mostrano la cosiddetta personalità da “cocktail party”, che semplicemente descrive delle persone che sono eccessivamente amichevoli e sociali. Mentre ciò può essere visto come un pregio, questo tratto puo’ mascherare diversi problemi neurologici che affliggono gli individui con WBS. Questi includono disturbi comportamentali, ritardo dello sviluppo e funzioni cognitive ridotte. Inoltre, sappiamo che gli individui con WBS hanno un cervello di dimensioni ridotte e neuroni, le cellule principali del cervello, più piccoli. Questo potrebbe indicare che alterazioni anatomiche e cellulari potrebbero causare, o perlomeno contribuire, ai deficit neurologici della WBS. Grazie alla generazione di topi mutanti che replicano i tratti genetici, e anche buona parte della sintomatologia della WBS, abbiamo appreso tanto riguardo i geni che vengono persi nella WBS. Tra questi geni abbiamo VPS37D, che è coinvolto nella regolazione delle membrane dei neuroni, che definiscono le proprietà, le dimensioni e quanto articolate siano queste cellule. Al giorno d’oggi, purtroppo non possediamo informazioni su quale sia il ruolo di questo gene nella WBS, e non sappiamo quale sia la sua precisa funzione fisiologica. L’obiettivo del nostro progetto è dimostrare che reintroducendo VPS37D nei modelli animali di WBS, possiamo risolvere alcune alterazioni presenti nel cervello dei topi con WBS, ottenendo un importante progresso nella nostra comprensione della patofisiologia della WBS.
Un bando ispirato a un’iniziativa dell’NIH
Il programma si ispira a un’iniziativa dei National Institutes of Health (NIH) americani e mira a “illuminare la porzione più oscura del genoma umano”, invitando i ricercatori a esplorare aspetti genetici e meccanismi molecolari ancora in gran parte sconosciuti, ma con un forte potenziale per la comprensione e il trattamento delle malattie rare.
I progetti finanziati si concentrano su tre principali aree di ricerca:
- geni associati a malattie rare la cui funzione è ancora poco conosciuta
- “un genotipo, molteplici fenotipi clinici”, cioè casi in cui una stessa mutazione genetica può causare manifestazioni molto diverse da individuo a individuo
- modificatori genetici, cioè varianti che possono influenzare la gravità o la comparsa dei sintomi di una specifica malattia.
Due modalità di finanziamento
Per la prima volta, i ricercatori hanno potuto scegliere tra due modalità di progetto: i “pilot”, della durata di un anno e destinati a generare dati preliminari o nuovi strumenti di ricerca e “full”, di durata fino a due anni e basati su dati preliminari già disponibili.
Sono stati così finanziati 14 progetti “Pilot” e 12 “Full”, a conferma dell’impegno delle due Fondazioni nel sostenere la ricerca di base.
I progetti finanziati
Le proposte presentate da enti di ricerca italiani no profit, pubblici o privati, sono state 146 in totale (di cui 50 progetti Full e 96 Pilot). La valutazione è stata affidata a una commissione medico-scientifica internazionale composta da 16 esperti di caratura internazionale, presieduta dal dr. Massimo Pandolfo della McGill University di Montreal (Canada).
Come nelle precedenti edizioni, la selezione è avvenuta attraverso il metodo della peer-review – la revisione tra pari – che assicura qualità, imparzialità e trasparenza. La maggior parte dei laboratori finanziati (14 su 35) si trova in Lombardia, mentre gli altri sono dislocati in Emilia-Romagna, Friuli-Venezia Giulia, Molise, Piemonte, Toscana, Veneto, Liguria, Trentino-Alto Adige, Lazio, Puglia e Campania. Tra le patologie oggetto di studio figurano distrofie muscolari, epilessie, disturbi del neurosviluppo e tumori rari.
Le dichiarazioni
Celeste Scotti, direttore della Ricerca e Sviluppo di Fondazione Telethon, ha commentato: «Questo bando dimostra quanto sia importante sostenere la ricerca di base, anche quando si muove in territori ancora poco conosciuti. Comprendere i meccanismi genetici alla radice delle malattie rare è il primo passo per trovare soluzioni concrete per chi ne è colpito. Grazie alla collaborazione con Fondazione Cariplo, possiamo continuare a dare spazio a idee innovative e a costruire le basi della conoscenza su cui si fondano i progressi futuri della medicina».
Giovanni Azzone, presidente di Fondazione Cariplo, ha aggiunto: «I numeri mostrano come vi sia una grande richiesta di sostegno da parte di chi ogni giorno si impegna con passione nella ricerca. Non è facile per noi selezionare tra così tante proposte: ci affidiamo ad esperti di caratura internazionale, ma dobbiamo riconoscere che c’è un’altissima qualità in tutti i progetti di ricerca. Abbiamo persone di altissimo livello tra i nostri ricercatori, dobbiamo continuare a sostenerli: possono cambiare la vita delle persone e di tutti noi».
Fondazione Telethon ETS
Fondazione Telethon ETS è una delle principali charity biomediche italiane, nata nel 1990 su iniziativa di un gruppo di pazienti affetti da distrofia muscolare. La sua missione è raggiungere la cura delle malattie genetiche rare attraverso la ricerca scientifica di eccellenza, selezionata secondo le migliori pratiche condivise a livello internazionale. Attraverso una modalità unica nel panorama italiano, segue l’intera “filiera della ricerca” occupandosi della raccolta fondi, della selezione e del finanziamento dei progetti e dell’attività di ricerca stessa svolta nei propri centri e nei laboratori. Fondazione Telethon sviluppa inoltre collaborazioni con istituzioni sanitarie pubbliche e industrie farmaceutiche per tradurre i risultati della ricerca in terapie accessibili ai pazienti. Dalla sua nascita, ha investito 741 milioni di euro in ricerca, ha finanziato 3.118 progetti con 1.916 ricercatori coinvolti e 661 malattie studiate.
Ad oggi, grazie a Fondazione Telethon che è responsabile della sua produzione e distribuzione, è disponibile nell’Unione Europea la prima terapia genica con cellule staminali destinata al trattamento dell’ADA-SCID, una grave immunodeficienza che compromette le difese dell’organismo fin dalla nascita. Un’altra terapia genica disponibile, frutto della ricerca di Fondazione Telethon e della collaborazione con l’industria farmaceutica, è quella per la leucodistrofia metacromatica, una grave malattia neurodegenerativa di origine genetica.
Altre malattie su cui la terapia genica, sviluppata dai ricercatori della Fondazione, è in corso di valutazione nei pazienti sono la beta-talassemia, la mucopolisaccaridosi di tipo 6 e di tipo 1, la sindrome di Usher 1B. Inoltre, all’interno degli Istituti di Fondazione Telethon si sta studiando o sviluppando una strategia terapeutica mirata per altre malattie genetiche.
Parallelamente, in tutti i laboratori finanziati dalla Fondazione continua lo studio dei meccanismi di base e dei potenziali approcci terapeutici per le malattie ancora senza risposta.
